Dit werk(tempera op doek) uit het jaar 1500 is ook bekend als ‘De mystieke geboorte’ en heeft als thema de menswording c.q. de geboorte van Jezus.

Maria, de os en de ezel waken over het kindje terwijl Jozef slaapt. De drie knielende mannen links zijn de Drie Wijzen uit het Oosten, te herkennen aan hun lange gewaden. Knielend rechts de herders, met bescheidener en kortere kleding.

Alle engelen dragen olijftakken en de mannen zijn gekroond met olijftakken: een teken van vrede. Boven de stal is de hemel geopend, waardoor het gouden licht van het paradijs omlaag straalt. Het is duidelijk dat de engelen en de mannen de geboorte van de nieuwe koning vieren. In de hoeken op de voorgrond zijn nog net demonen te zien, die wegvluchten voor al die vreugde.

Veel van de engelen dragen teksten als 'Gloria in excelsis deo' (Eer aan God in de hemel) of teksten die Maria prijzen, allemaal in het Latijn.

Botticelli's schilderstijl staat tegenover het naturalisme dat indertijd in zwang was bij andere schilders. Botticelli had veelal de neiging het onderwerp te verheerlijken en het mooier weer te geven dan in werkelijkheid het geval zou zijn.

De inscriptie bovenin is in het Grieks gesteld en luidt, vrij vertaald: ‘Ik, Alessandro maakte dit schilderij tegen het einde van het jaar 1500 tijdens de rumoerige tijden in Italië, in de halve tijd na de tijd volgens het elfde hoofdstuk van Johannes, tijdens de tweede golf van de Openbaring wanneer de duivel drieëneenhalf jaar geketend is in het twaalfde hoofdstuk en we zullen zien [...] zoals in dit schilderij.’

Veel verwijzingen dus naar het Bijbelboek Openbaring. Zodoende toont het schilderij vermoedelijk niet alleen de geboorte, maar is het ook een visioen van Jezus' wederkomst, die het einde van de wereld zou aankondigen.

Botticelli zou dit werk, samen met een serie andere donkere, haast onheilspellende werken, geschilderd hebben onder invloed van de boeteprediker Savonarola.